PARP抑制剂丨奥拉帕利写进2019年NCCN胰腺癌指南（V3版）背后的故事！
专业领域内一有重要研究结果公布，NCCN 指南的专家组就会讨论、并可能据此调整指南推荐，往往美国食品药品监督管理局 (FDA) 还没做出反应，NCCN指南就已经修改推荐了。
这不，2019年6月2日，ASCO会议刚公布了POLO的III期主要临床试验终点，2019年7月2日，NCCN胰腺癌 2019 V3版指南就更新了，将PARP抑制剂（奥拉帕利）写进了胰腺癌的一线治疗方案（维持治疗）中！
PARP1是一种在修复单链DNA断裂过程中至关重要的酶，在存在BRCA基因有害突变的肿瘤细胞中，BRCA1/2介导的DNA修复途径发生缺陷，当PARP介导的DNA修复途径也被抑制后，DNA断裂得不到修复，DNA损伤积累，导致细胞凋亡，即合成致死效应（Synthetic lethality）。同理，BRCA基因突变的癌细胞存在同源重组修复缺陷（HRD），影响DNA双链断裂修复过程，导致癌细胞对于诱导DNA双链断裂的化疗药物极为敏感。1
▲ PARP抑制剂作用原理
2019年6月2日，ASCO年会上提交的III期POLO试验数据显示，与安慰剂相比，PARP抑制剂奥拉帕利（Olaparib）显著提高了BRCA1/2胚系突变型（gBRCA1/2）转移性胰腺癌患者的无进展生存期（PFS）：奥拉帕利的中位PFS为7.4个月，而安慰剂为3.8个月，近乎翻倍。2 该结果于6月2日同步发表于《新英格兰医学杂志》。3
▲ 奥拉帕利 vs 安慰剂 mPFS
2019年7月2日，NCCN胰腺癌 2019 V3版指南就更新了：考虑将 奥拉帕利 作为有胚系BRCA1/2（gBRCA1/2）有害突变，PS评分良好，转移性疾病及超过16周一线含铂基础化疗无疾病进展患者的维持治疗。4
▲ 奥拉帕利写进NCCN胰腺癌2019 V3指南
下面，我们一起来了解，奥拉帕利写进2019年NCCN胰腺癌指南（V3版）背后的精彩故事吧！
POLO 研究调查员：
Michael J. Hall，医学博士
① 奥拉帕利作为BRCA1/2胚系（gBRCA1/2）突变转移性胰腺癌（mPC）患者维持治疗的理由是什么？
Hall：胰腺癌是所有肿瘤中最令人沮丧的肿瘤之一，其5年生存率低于5%，中位生存期不到20个月，若出现转移，生存期不到半年。一旦胰腺癌扩散到胰腺以外，控制疾病的唯一方法，80%以上都是使用毒性更强的多药化疗，只是为了让他们的生命延长6到8个月。这对病人来说并不一定有吸引力，他们希望延长无病生存期和生活质量，他们想两者兼得。
这背后的想法是：几年前有一些初步的数据显示，患有胚系BRCA突变的胰腺肿瘤患者（5%~15%）不同于其他的胰腺肿瘤患者，他们对铂类药物特别敏感。该研究的资深作者 Talia Golan 医学博士在“临床肿瘤学杂志”上发表了一篇论文，该论文表明铂类药物在gBRCA突变的胰腺癌患者亚组中表现优异。
随着时间的推移，我们了解到同源重组（HR）和BRCA的缺陷正在推动这种敏感性，所以当PARP抑制剂类药剂开发出来时，这自然引起了我们的兴趣。我想很多人第一次看到胰腺癌的时候都会说口服药物（PARP抑制剂）是无法控制胰腺癌的，因为以氟尿嘧啶类药物为基础的一线联合化疗方案 FOLFIRINOX（5-FU+亚叶酸钙+伊立替康+奥沙利铂）也只能将PFS延迟几个月，那么这种口服药物（PARP抑制剂）是如何做到这一点的呢？那真是一场赌博。我认为有很多反对者认为这可能行不通，试验就是这样产生的。那这个试验是如何设计的呢?
要进行这项试验，有几个不同的步骤：首先，mPC患者必须接受胚系BRCA1/2基因检测。全世界有 3,315 人接受了这项研究的筛选，最终只有154人符合临床试验要求（92人进入奥拉帕利组，62人进入安慰剂组）。在这个群体中，你必须对铂类药物有响应。我们知道这是了解谁会对PARP抑制剂作出反应的重要部分，所以在这个试验中你实际上可以选择奥沙利铂，有些人服用吉西他滨，但坦率地说，大多数人都服用了改良的 FOLFIRINOX 方案，因为那是标准的美国方案。你必须至少在特定的时间内成为响应者。一旦你作为一个响应者且至少16周或更长时间持续响应，你的医生就可以让你按照他们想要的治疗方案进行治疗，只要你继续响应。一旦证实了这种响应，那么患者们将按 3：2 随机分配到奥拉帕利组与安慰剂组。每个人都问为什么要 3：2？那是因为试验的开发者知道对于那些患有侵袭性疾病的人来说，考虑被随机分配到安慰剂是不会有吸引力的，所以我们试着让数字变得更好一些，以便继续研究药物。我们最终将92名患者随机分配到奥拉帕利组，62名患者随机分配到安慰剂组。▲ POLO临床试验方案，按3:2分配
② 在2019年 ASCO 会议上，POLO试验 的结果是什么?
Hall：PFS是我们的主要终点。我们所看到的和我们所展示的是，我们看到 PFS 几乎翻了一番（7.4 vs 3.8个月），风险比（HR）为 0.53，我想这让所有人都大吃一惊。P值很好（P=0.004），它证明了这些都是有意义的。
我们还在等待其他的研究终点，比如 OS。但是，这需要一段时间，因为一些响应者在治疗后的很长一段时间内仍然持续响应。目前响应的中位持续时间约为24个月。这表明，对于gBRCA1/2突变的胰腺癌患者使用了奥拉帕利是有良好的响应的。要获得 106 个死亡患者的 OS 数据，可能需要一些时间。（现在大家所看见的mOS数据仅是46%的数据展示，如下图）
▲ 截至目前，部分患者（46%）的mOS数据情况
我们已经对 PFS 进行了一些亚组分析，我认为其中一个最好的点是 BRCA1 和 BRCA2 突变的响应方式大致相同。我们没有看到亚组有任何差异，另一个令人兴奋的事情是，大约50％的人在进行研究之前有部分反应或完全反应，大约50％患者处于稳定的疾病状态。这两组实际上以同样的方式回应，这表明你不仅仅是挑选强反应者并给予锦上添花的PARP抑制剂药物。这是关于奥拉帕利维持治疗后展示的一些响应情况，真的是超级令人兴奋。
毒性数据与我们预测的完全一致。奥拉帕利当然比使用安慰剂更有毒性，但我们没有看到任何极高的3/4级毒性，所以这符合我们的估计。
我们还做了一些与健康相关的生活质量（QoL）分析。其中一点是，与服用安慰剂相比，奥拉帕利与健康相关的生活质量并没有显着下降。
③ 关于胰腺癌PARP抑制剂的未来，我们该何去何从？
Hall： 我们需要等剩下的数据出来，需要其他成熟的数据，我认为这将是令人兴奋的。另一个问题是体细胞BRCA（sBRCA）突变呢？
我们知道胚系BRCA（gBRCA）突变的患者大约为6％到7％，体系BRCA（sBRCA）突变的患者大约为3％到4％。正如研究所示，FDA批准将首先针对胚系BRCA突变，但会提出相关问题，让我们在这项研究也会关注体系BRCA突变。BRCA家族中还有其他基因和突变，如PALB2基因，CHEK2基因，ATM基因——它们都是范可尼贫血通路一部分。这些是基于其他群体一些研究的突变，我们知道这些突变是常见的，问题是我们是否也能得到与BRCA突变一样的结果呢。
还有一大群人被称为同源重组缺陷（HRD）型胰腺癌，大约30%的胰腺癌是同源重组缺陷。我们也可以在该组中使用奥拉帕利吗？我们能将奥拉帕利与其他药物联合使用吗？我认为这就是未来。这就是我们将在 2020年ASCO 和 2021年 ASCO 上看到的。
目前，国内已上市BRCA1/2基因突变检测试剂盒
参考文献：
1.Iglehart J Dirk,Silver Daniel P,Synthetic lethality--a new direction in cancer-drug development.[J] .N. Engl. J. Med., 2009, 361: 189-91.
2.Kindler HL, Hammel P, Reni M, et al. Olaparib as maintenance treatment following first-line platinum-based chemotherapy (PBC) in patients (pts) with a germline BRCA mutation and metastatic pancreatic cancer (mPC): Phase III POLO trial. J Clin Oncol. 2019;37(suppl 18, abstr LBA4).
3.Golan T, Hammel P, Reni M, et al. Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2019;381(4):317-327.
4. 胰腺癌NCCN指南 2019 V3
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